La adrenoleucodistrofia (ADL), una enfermedad cerebral ligada al cromosoma X, puede tratarse con una combinación de terapia génica y con células madre sanguíneas, según se indica en una nueva investigación financiada con fondos comunitarios
El trabajo forma parte del proyecto X-ALD («Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X: patogénesis, modelos animales y terapia»), que recibió 1,8 millones de euros del área temática «Ciencias de la vida, genómica y biotecnología aplicadas a la salud» del Sexto Programa Marco (6PM). Los descubrimientos del estudio se han publicado en la revista Science.
La adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (ALD-X) es la enfermedad monogénica más común que afecta a la mielina, la capa protectora que recubre los nervios, llegando a destruirla y provocando problemas neurológicos. Los pacientes sin mielina padecen problemas físicos y mentales provocados por nervios que dejan de cumplir su función. Entre los afectados se encuentran adultos de entre 20 y 50 años, adultas de más de 40 años y niños de entre 5 y 12 años. Esta enfermedad se caracteriza por anomalías neurológicas, generalmente en conjunción con una función adrenal mermada. La variante más grave provoca la muerte en entre dos y cuatro años desde de la aparición de los síntomas.
El equipo internacional de investigadores, procedentes de Francia, Alemania y Estados Unidos, evaluó a dos pacientes en un estudio piloto de dos años de duración y logró frenar la progresión de la ALD mediante la utilización de un vector lentiviral para introducir un gen terapéutico en las células sanguíneas de los pacientes. Los investigadores reconocen que es necesario realizar estudios con grupos de pacientes de mayor tamaño, pero aún así los resultados indican que la terapia génica con vectores lentivirales podría cobrar gran relevancia en el tratamiento de enfermedades humanas.
«Es la primera vez que hemos logrado usar un vector lentiviral derivado del VIH para administrar terapia génica a humanos. También es la primera vez que una enfermedad cerebral muy grave ha sido tratada con eficacia mediante terapia génica», explicó el coautor del estudio, el profesor Patrick Aubourg, jefe de una unidad de investigación del INSERM de la Université Paris Descartes (Francia).
Aunque los transplantes de médula espinal pueden frenar la progresión de la ALD-X, es complicado encontrar un donante adecuado de médula y la operación no está exenta de riesgos. En este estudio, los investigadores determinaron que corregir genéticamente las células madre sanguíneas en la propia médula de los pacientes podría favorecer su supervivencia, sobre todo si no se encuentra un donante adecuado.
En la mayoría de los estudios sobre terapias génicas efectuados se empleó un gen activo insertado en el genoma para reemplazar al causante de la enfermedad. Su introducción en las células de los pacientes se realiza mediante un vector, una molécula portadora considerada la espina dorsal de un virus que ha sido genéticamente modificado para transportar ADN normal. Estudios recientes han mostrado la forma en la que los científicos utilizan vectores basados en el género lentivirus de retrovirus. Dichos investigadores afirman que los vectores lentivirales tienen la capacidad de infectar células tanto si éstas se están dividiendo como si no. La comunidad científica también mantiene que aportan una expresión génica estable a largo plazo.
«El vector lentiviral derivado del VIH permite la expresión del gen terapéutico en principio de por vida debido a que se introduce en los cromosomas, es decir, en el genoma», afirmó el profesor Aubourg. «Por lo tanto, las células derivadas de las corregidas, sobre todo células madre, siguen expresando el gen terapéutico sin fin.»
Mediante el empleo de un vector lentiviral en este estudio, los investigadores lograron extraer células madre sanguíneas y las corrigieron en el laboratorio. En ellas introdujeron una copia activa del gen de la ADL. A continuación los investigadores devolvieron las células alteradas a los pacientes tras someterse a un tratamiento que había dañado su médula ósea.
Al cabo de dos años, los investigadores detectaron proteínas ALD en las células sanguíneas de los pacientes. También se apreció mejoría neurológica y la progresión de la enfermedad se equiparó a la de los pacientes tratados con trasplante de médula ósea. Según el equipo, la proteína ALD sana se expresó en cerca de un 15% de las células sanguíneas.
«Este porcentaje de corrección no bastará para todas las enfermedades», informó el profesor Aubourg. «Todavía queda mucho trabajo por delante para lograr que esta terapia por vector génico sea más potente, menos complicada y menos cara. Nos encontramos tan sólo al principio.»
El consorcio X-ALD estuvo formado por seis socios de Alemania, España, Francia y Países Bajos.
La adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (ALD-X) es la enfermedad monogénica más común que afecta a la mielina, la capa protectora que recubre los nervios, llegando a destruirla y provocando problemas neurológicos. Los pacientes sin mielina padecen problemas físicos y mentales provocados por nervios que dejan de cumplir su función. Entre los afectados se encuentran adultos de entre 20 y 50 años, adultas de más de 40 años y niños de entre 5 y 12 años. Esta enfermedad se caracteriza por anomalías neurológicas, generalmente en conjunción con una función adrenal mermada. La variante más grave provoca la muerte en entre dos y cuatro años desde de la aparición de los síntomas.
El equipo internacional de investigadores, procedentes de Francia, Alemania y Estados Unidos, evaluó a dos pacientes en un estudio piloto de dos años de duración y logró frenar la progresión de la ALD mediante la utilización de un vector lentiviral para introducir un gen terapéutico en las células sanguíneas de los pacientes. Los investigadores reconocen que es necesario realizar estudios con grupos de pacientes de mayor tamaño, pero aún así los resultados indican que la terapia génica con vectores lentivirales podría cobrar gran relevancia en el tratamiento de enfermedades humanas.
«Es la primera vez que hemos logrado usar un vector lentiviral derivado del VIH para administrar terapia génica a humanos. También es la primera vez que una enfermedad cerebral muy grave ha sido tratada con eficacia mediante terapia génica», explicó el coautor del estudio, el profesor Patrick Aubourg, jefe de una unidad de investigación del INSERM de la Université Paris Descartes (Francia).
Aunque los transplantes de médula espinal pueden frenar la progresión de la ALD-X, es complicado encontrar un donante adecuado de médula y la operación no está exenta de riesgos. En este estudio, los investigadores determinaron que corregir genéticamente las células madre sanguíneas en la propia médula de los pacientes podría favorecer su supervivencia, sobre todo si no se encuentra un donante adecuado.
En la mayoría de los estudios sobre terapias génicas efectuados se empleó un gen activo insertado en el genoma para reemplazar al causante de la enfermedad. Su introducción en las células de los pacientes se realiza mediante un vector, una molécula portadora considerada la espina dorsal de un virus que ha sido genéticamente modificado para transportar ADN normal. Estudios recientes han mostrado la forma en la que los científicos utilizan vectores basados en el género lentivirus de retrovirus. Dichos investigadores afirman que los vectores lentivirales tienen la capacidad de infectar células tanto si éstas se están dividiendo como si no. La comunidad científica también mantiene que aportan una expresión génica estable a largo plazo.
«El vector lentiviral derivado del VIH permite la expresión del gen terapéutico en principio de por vida debido a que se introduce en los cromosomas, es decir, en el genoma», afirmó el profesor Aubourg. «Por lo tanto, las células derivadas de las corregidas, sobre todo células madre, siguen expresando el gen terapéutico sin fin.»
Mediante el empleo de un vector lentiviral en este estudio, los investigadores lograron extraer células madre sanguíneas y las corrigieron en el laboratorio. En ellas introdujeron una copia activa del gen de la ADL. A continuación los investigadores devolvieron las células alteradas a los pacientes tras someterse a un tratamiento que había dañado su médula ósea.
Al cabo de dos años, los investigadores detectaron proteínas ALD en las células sanguíneas de los pacientes. También se apreció mejoría neurológica y la progresión de la enfermedad se equiparó a la de los pacientes tratados con trasplante de médula ósea. Según el equipo, la proteína ALD sana se expresó en cerca de un 15% de las células sanguíneas.
«Este porcentaje de corrección no bastará para todas las enfermedades», informó el profesor Aubourg. «Todavía queda mucho trabajo por delante para lograr que esta terapia por vector génico sea más potente, menos complicada y menos cara. Nos encontramos tan sólo al principio.»
El consorcio X-ALD estuvo formado por seis socios de Alemania, España, Francia y Países Bajos.
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